שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > עדכונים בסוכרת - גליון מס' 3 > היפרגליקמיה לאחר האוכל: גורם סיכון חדש למחלה קרדיו-וסקולרית
דצמבר 2010 December | גיליון מס' 3 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
סוכרת
היפרגליקמיה לאחר האוכל: גורם סיכון חדש למחלה קרדיו-וסקולרית


ד"ר ארוין שטרן1, ד"ר נועה שטרן2 1מנהל מרפאת סוכרת מחוז יפו, יועץ ארצי לסוכרת בקהילה, שירותי בריאות כללית; רופא ראשי מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווה 2המחלקה לרפואת המשפחה, מחוז דן-פ"ת

סוכרת מסוג 2 ידועה כמעלה דרמטית את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית (1). בחולים עם אבחנה חדשה של תסמונת קורונרית חריפה ערכי סבילות לסוכר לא תקינים הם מנבא חזק לסיבוכים קרדיו-וסקולריים (2). יש יותר ויותר עדויות כי להיפרגליקמיה שלאחר האוכל תפקיד מפתח להפרעה בתפקוד האנדותל (4,3) וסיבוכים קרדיו-וסקולריים בחולי סוכרת מסוג 2 (5) ו-IGT (6). לכן, ה-IDF פרסם בשנת 2007 קו מנחה ראשוני לטיפול בחוסר איזון של ערכי גלוקוז לאחר הארוחה כחלק מהותי באיזון סוכרתי טוב למניעת מחלות קרדיו-וסקולריות באנשים עם IGT (7).
ה- UDGP(University Diabetes Group Program), המחקר הרנדומלי הראשון שהשווה פוטנציאל קרדיו-וסקולרי של תרופות אנטי-סוכרתיות שהיו בשימוש באותה התקופה, לא מצא השפעה כלשהי של סולפונילאוריה טולבוטמיד, פנפורמין או שני משטרי אינסולין על מחלות קרדיו-וסקולריות (8). זאת הייתה אחת מהסיבות לחפש תרופה אנטי-סוכרתית בעלת דרך חילופית לפעולה, כגון: מעכבי אלפא-גלוקוזידז (AGIs) שפועל בעיקר על היפרגליקמיה שלאחר האוכל. גורם הולם עם מקור מיקרוביאלי - פרנדאז - תואר ב-1977 (10,9), ויצא לשוק ב-1990. שני מעכבי אלפא-גלוקוזידז אחרים, מיגליטול וווגליבוז, שהתפתחו בהמשך נמצאים בשימוש ביפן ובמעט מדינות אחרות בלבד, אך ללא תוצאות מחקריות על השפעתן על אירועים קרדיו-וסקולריים (11). בשנים האחרונות הוצגו תרופות אנטי-סוכרתיות "פרנדיאליות" פומיות אחרות, לדוגמה: ,Short Acting Insulin Secretagogues רפגליניד ונטגליניד,GLP1 Receptor Antagonists (אקסנטיד, לירגלוטיד) ו-Incretins Enhancers
(DPP IV Inhibitors) כדי להגיע לאיזון פוסטפרנדיאלי טוב יותר (7). פרט למחקר אחד עם רפגליניד שהראה רגרסיה של עובי האינטימה-מדיה בחולי סוכרת מסוג 2 (12), אין מקורות מידע נוספים לגבי תועלת קרדיו-וסקולרית של תרופות אלה עד כה.

מטרה ישירה על היפרגליקמיה פוסטפרנדיאלית ויעילות איזון המוגלובין A1c
אין ספק כי היפרגליקמיה והמוגלובין A1c קשורים בהתפתחות מחלות קרדיו-וסקולריות וסיבוכיהן אצל חולי סוכרת. לפרנדאז יש דרך פעולה ייחודית. הוא נקשר בקשר וסגוליות חזקה לאלפא-גלוקוזידז במעי הדק. אנזימים אלה אחראים להידרוליזה של הדי-סכרידים ופחמימות יותר מורכבות לגלוקוז ומונו-סכרידים אחרים בחלק העליון של המעי הדק. בתור מעכב תחרותי על אלפא-גלוקוזידז, פרנדאז מעכב עיכול פחמימות וע"י כך מוריד היפרגליקמיה שלאחר האוכל (13,10,9). סקירה שבוצעה על 30 ניסויים עם פרנדאז כמונותרפיה עם יותר מ-5,000 חולים הדגימה כי פרנדאז מוריד ערכי סוכר פוסטפרנדיאליים ב-mmol/l2.3~, ערכי סוכר בצום ב-mmol/l1.1~ והמוגלובין A1c ב-0.8%~ (14).
במאמר שפורסם לאחרונה על טיפול בפרנדאז אצל חולי סוכרת מסוג 2 וחולים עם IGT בסין, המוגלובין A1c ירד ב-1.4% ו-0.9%, בהתאמה (15). זאת בהתאם לנתונים ממחקר גדול עם 5 שנות מעקב בגרמניה (16). כמו כן, הסקירה מצאה כי פרנדאז היה יעיל באותה המידה בהורדת ערכי המוגלובין A1c בהשוואה לגליבנקלמיד: הפחתה של 1.1% לעומת 0.9% (14). לפיכך, פרנדאז הוא תרופה יעילה באיזון ערכי סוכר שלאחר האוכל וערכי המוגלובין A1c כגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים בחולי סוכרת מסוג 2. היעילות הנמוכה שאובחנה ב-UK-PDS עם הפחתת ערכי המוגלובין A1c ב-0.5% בטיפול בפרנדאז, לאחר 3 שנים של מעקב, עלולה להיות מטעה מאחר שהתרופה הייתה בשימוש כתוספת לטיפול שהיה בשימוש, בסוף המחקר שביצעו, כשהחולים היו מטופלים כבר בערך 8 שנים עם תרופות המחקר הראשוני עם השפעה בהמשך של אחוז נשירה גבוה (17).
ליתר דיוק, תדירות גבוהה של תלונות גסטרואינטסטינליות בתחילת הטיפול בחולים עם הרגלי אכילה מערביים יכולה להיות אחראית לסיבה כי פרנדאז נמצא בשימוש לעתים רחוקות בחולי סוכרת מסוג 2 במדינות מערביות לעומת מזרח אסיה שבה יש מזון עשיר בפחמימות מורכבות.

עיכוב התפתחות סוכרת מסוג 2 על ידי פרנדאז
יש הכרה גוברת כי מניעת סוכרת באנשים עם IGT יכולה למנוע סיבוכים קרדיו-וסקולריים בהמשך. מספר מחקרים העוסקים באורח חיים באנשים עם IGT הוכיחו כי יש ירידה באירועי סוכרת חדשה ב-~50% בהשוואה לקבוצת ביקורת (18). אף אחד מהמחקרים הללו לא הצליח להדגים את ההשפעה על אירועים קרדיו-וסקולריים. אולם, אף אחד מהמחקרים הללו לא יועד להערכת ההשפעה על אירועים אלה. בכל זאת, יישום ושמירה על שינוי באורח החיים נשאר אתגר גדול והרבה מאוד אנשים לא מגיעים ליעדים של האיזון הסוכרתי בעיקר חולים עם היפרגליקמיה שלאחר האוכל. לכן, יש לגורמים פרמקולוגיים תפקיד חשוב בחולים שהאיזון הסוכרתי שלהם לא משתפר או מידרדר למרות שינוי באורח החיים. ה-DPP
(US Diabetic Prevention Program) השתמש במטפורמין או בשינוי אורח החיים לעומת תרופת אינבו. היארעות הסוכרת הופחתה ב-31% ע"י מטפורמין (19). בקבוצת מניעת הסוכרת האינדיאנית (Indian Diabetes Prevention Program) טיפול במטפורמין הפחית את היארעות הסוכרת ב-26% (20). בשני המחקרים הללו הייתה למטפורמין השפעה מועטה על Postchallenge Hyperglycemia. ניסיון הערכת הפחתת הסוכרת ע"י רמיפריל ורוזיגליטזון
(DREAM= The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), אשר גייס מעל ל-5,000 חולים פרה-סוכרתיים, גילה כי רוזיגליטזון הפחית את היארעות הסוכרת ב-60% (21), אולם רוזיגליטזון היה קשור באחוזים גבוהים לאי ספיקת לב ולשברים בעצמות אצל נשים. מחקר רב לאומי ורב מרכזי עם פרנדאז, STOP-NIDDM, הציג הפחתה של היארעות הסוכרת ב-36% ע"י פרנדאז לעומת תרופת סרק, כשאותם קריטריונים הוחלו כמו ב-DPP אך ללא תופעות הלוואי (22). בסוף המחקר קיבלו כל החולים תרופת אינבו למשך 3 חודשים, ולאחר מכן שוב הופנו לביצוע OGTT. 14.7% מאלה שטופלו קודם לכן בפרנדאז פיתחו סוכרת לעומת 10.5% מקבוצת האינבו. לכן, נראה כי פרנדאז – בתור התרופה השנייה - עיכבה את התפתחות הסוכרת, אך לא מנעה אותה. תוצאות אלה אושרו במחקר שנמשך שלוש שנים בסין והראה כי פרנדאז ומטפורמין מפחיתים בצורה משמעותית הפיכת IGT לסוכרת: רמת ההפיכה שנתית בקבוצת הביקורת הייתה 12% והופחתה ל-2% ע"י פרנדאז (0.0001=(p ול-4% ע"י מטפורמין (p=0.0002) (23).
לפיכך, פרנדאז מספק התערבות פרמקולוגית יעילה ובטוחה בחולים עם IGT. יעיל בעיקר במבוגרים, בחולים עם השמנת יתר ובכאלה עם תסמונת מטבולית (24).

השפעה על גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים
חולים עם סוכרת מסוג 2 סובלים מתנגודת לאינסולין ומציגים רמה מוגברת של ביומרקרים דלקתיים. הם נמצאים בסיכון גבוה למרכיבים אחרים של התסמונת המטבולית, כולל השמנת יתר, יתר לחץ דם ודיסליפידמיה (25).
לפרנדאז אין השפעה ישירה על הפרשת אינסולין וגם לא על רגישות האינסולין. לעומת זאת, שיפור ניכר ברגישות האינסולין שנמדדה ע"י קלמפ אוגליקמי (Euglycemic Clamp) אובחנה אצל חולים מבוגרים עם סוכרת מסוג 2 לאחר טיפול בפרנדאז (26). תגובה זו יכולה להיות בעיקר עקב הפחתת ההיפרגליקמיה שלאחר האוכל. מניעה של עלייה מהירה ותנודות בערכי הסוכר שלאחר האוכל עשויה גם להגן על תאי הבטא בלבלב מפני גלוקוטוקסיות. לפיכך, ניתן לראות באנשים עם IGT (28,27) וחולי סוכרת מסוג 2 כי הפקת הפרו-אינסולין הורדה לאחר טיפול בפרנדאז (29). תובנה חדשה לפעולה אפשרית של פרנדאז על הפרשת אינסולין וגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מסופק ע"י רעיון האינקרטינים. האטת התרוקנות הקיבה אובחנה אצל גברים לאחר נטילת AGIs וגרמה להפחתת שחרור ה-GIP (Gastric Inhibitory Polypeptides). יתרה מזאת, העובדה כי כמויות גדולות יותר של פחמימות לא מעוכלות מגיע לחלק התחתון של המעי הדק לתאי ה-L המייצרים GLP1 ממריצה את העלייה הממושכת באינקרטינים (31,30).
במחקר שנעשה באנשים עם IGT ובחולי סוכרת מסוג 2 שנטלו פרנדאז, נצפתה ירידה משמעותית במשקל הגוף בטווח של 0.9-0.7 ק"ג, בהתאמה (22,17,15). ירידה זו במשקל לא יכולה להיות מוסברת ע"י שינוי בהרגלי האכילה (34-32) ותת-ספיגה, אלא כתוצאה משינוי בשחרור האינקרטינים, כפי שנצפה במחקרים אחרונים בטיפול באנאלוגים של GLP1. התגובה החזקה ביותר על תכונות של התסמונת המטבולית הדגימה עלייה בערכי לחץ הדם. מחקר כפול-סמיות Double Blind, אקראי, מבוקר אינבו ב-44 חולי סוכרת מסוג 2 מצאה כי השגת איזון טוב בטיפול בפרנדאז היה מלווה בהפחתה משמעותית בערכי לחץ דם סיסטולי, דיאסטולי וממוצע (35). באופן דומה, במחקר אקראי שנמשך כחצי שנה בקרב חולי סוכרת עם השמנת יתר נמצא כי טיפול בפרנדאז הפחית ערכי ל"ד סיסטולי יומי בכ-5.2mmHg בממוצע, בהשוואה ל-1.6mmHg בלבד בטיפול בגליבנקלמיד (36).
במבחן STOP-NIDDM היארעות אירועי יתר לחץ דם שאובחנו לראשונה ירדו ב-34% (37). במטה-אנליזה במחקרים ארוכי טווח עם פרנדאז (MeRIA) הופחת לחץ דם סיסטולי ב-2.7mmHg (38).
באשר לשומנים, ההשפעה הגדולה ביותר היא על ערכי הטריגליצרידים בצום ולאחר האוכל עם הפחתה של כ-15% (40,39). נוסף על כך, פרנדאז מפחית אתרוגניות של LDL אצל אנשים עם IGT (41). כפי שנדון בסקירה, ההשפעה על ההיפרטריגליצרידמיה שלאחר האוכל, יכולה להוסיף ליכולת הווזופרוטקטיבית של פרנדאז (42).
לדלקת מדרגה נמוכה יש קשר הדוק לתסמונת מטבולית, והוא נחשב לגורם סיכון קרדיו-וסקולרי חדש (25). הפחתה בקפיצת ערכי הסוכר שלאחר האוכל ע"י טיפול בפרנדאז בחולי סוכרת מסוג 2 הדגימה הפחתה בפעילות ובמיקום הגרעיני של פקטורי שעתוק פרו-אינפלמטוריים NFkB, דבר המרמז על מכניזם שבו תופעות אנטי-אינפלמטוריות של פרנדאז יכולות להיות מיושבות (43). נוסף על כך, פרנדאז הדגים הפחתה ברמות פיברינוגן (44). הפעלת טסיות, גורם סיכון ידוע למחלה קרדיו-וסקולרית, מופחת ע"י פרנדאז בניסוים שבוצעו על בעלי חיים (45). בחולים עם סוכרת מסוג 2 איזון ההיפרגליקמיה שלאחר האוכל ע"י פרנדאז, נקשר לירידה בערכי D-DIMERS ושברי פרותרומבין לאחר האוכל (46). במחקר מבוקר היו ערכי C-Reactive Protein בחולים סינים עם IGT מופחתים בצורה משמעותית בטיפול בפרנדאז (47). כמו כן, נמצאה הפחתה משמעותית בעלייה ברמות לויקוציטים לאחר האוכל, אינדיקטור נוסף של דלקת מדרגה נמוכה, תחת טיפול בפרנדאז בהשוואה לתרופת סרק (48). נתונים אלה מציעים כי לפרנדאז, מסיבות שעדיין לא מובנות לחלוטין, השפעה מועילה על פעילות ספקטרום רחב של ביומרקרים של דלקת מדרגה נמוכה.

השפעות וסקולריות של פרנדאז
מספר עדויות שונות הדגימו את האפקט ההרסני של היפרגליקמיה שלאחר האוכל על תפקוד האנדותל. כפי שהוצג ע"י kawano וחב' (3), היפרגליקמיה לאחר האוכל בחולים סוכרתיים עם IGT קשורה בירידה חריפה בהרחבה תלוית זרימה בעורקים הברכיאליים. באנשים עם IGT השתפרו משמעותית היפרגליקמיה שלאחר האוכל והרחבה תלוית זרימה בעורקים הברכיאליים לאחר טיפול בפרנדאז (49). בתת-קבוצה של מחקר ה-STOP-NIDDM עם התקדמות עובי האינטימה-מדיה (IMT) של העורקים הקרוטידיים כמטרה ראשונית, ההתקדמות השנתית של IMT בקבוצת האינבו הייתה 0.014, אבל 0.007mm (p<0.01) בקבוצת הפרנדאז, לאחר 3.3 שנות מעקב (50). כל החולים היו בטיפול ביל"ד ובדיסליפידמיה. לפיכך, בטיפול ב-IGT יש ירידה בהתקדמות שנתית של IMT בדומה לזאת שבאנשים עם סבילות סוכר תקינה (51). ע"י אקסטרפולציה של נתונים פתופיזיולוגיים ותוצאות מחקרים אלה נראה כי להפחתה בערכי סוכר שלאחר האוכל יש השפעה ישירה ומועילה על גלוקוטוקסיות (Glucotoxicity) והשלכותיו המזיקות לתפקוד האנדותל.

עדות למניעת מחלות קרדיו-וסקולריות
השפעת הטיפול בפרנדאז על אירועים קרדיו-וסקולריים פורסמה לראשונה במחקר
ה-STOP-NIDDM (37). המחקר הדגים כי טיפול באנשים עם IGT בפרנדאז קשור בירידה של כ-49% באירועים קרדיו-וסקולריים חדשים במעקב של כ-3.3 שנים, כולל 12:1 אירועים לבביים לטובת הפרנדאז (p=0.02). כמו כן, עובדה זו מאושרת ע"י אנליזה אחרת של מחקר ה- STOP-NIDDM שכללה אירועים לבביים "שקטים" שגרמו לבין אחד לשבעה אחוזי אירועים (52). אולם, מחקר ה-STOP-NIDDM התייחס לאירועים קרדיו-וסקולריים שהוגדרו מראש כגורם משני וסך האירועים היה נמוך.
בכל זאת, עד כה מייצג פרנדאז את ההתערבות הפרמקולוגית היחידה באנשים עם IGT עם השפעה משמעותית על תדירות מחלות קרדיו-וסקולריות. במטה-אנליזה של מחקרים מבוקרי אינבו בקרב חולי סוכרת מסוג 2 (MeRIA) הוריד טיפול בפרנדאז את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים ב-35% (p=0.006) (38), כולל הפחתה בהיארעות אירועים לבביים ב-64% (p=0.012).
בתת-מחקר על חולי סוכרת מסוג 2 שהשתתפו קודם לכן ב-UK-PDS, לא הודגמה השפעה על אירועים קרדיו-וסקולריים לאחר 3 שנים של מעקב. מחקר ב-STOP-NIDDM והמטה-אנליזה MeRIA הציגו דמיון מרשים בתדירות האירועים הקרדיו-וסקולריים בעיקר בהיארעות האירועים הלבביים, אולם לשני המחקרים היו הגבלות ברורות:
1. אירועים קרדיו-וסקולריים מוגדרים מראש היו גורמים משניים וכן תופעות הלוואי.
2. מספר האירועים היה נמוך, לכן הם היו צריכים להיות מאושרים ע"י מחקר פרוספקטיבי בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה ואירועים קרדיו-וסקולריים מרובים כמטרה ראשונית. מחקר פרוספקטיבי גדול בחולים עם תסמונת קורונארית חריפה
ACE ((Acarbose Cardiovascular Evaluation שהחל בסין מעריך כעת את הפוטנציאל של פרנדאז כתרופה קרדיו-וסקולרית באוכלוסייה עם סיכון גבוה מאוד וחוסר איזון סוכרתי.

תופעות לוואי ופרופיל בטיחותי של פרנדאז
תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות: גזים, נפיחות בטנית, שלשול - מדווחים לעתים קרובות בשבועות הראשונים לאחר התחלת הטיפול בפרנדאז. זאת כתוצאה מאופן הפעולה של התרופה בעיכול פחמימות מורכבות. ב-STOP-NIDDM, אשר גייס 1,429 אנשים עם IGT, 48% מאלה שהפסיקו ליטול את התרופה, עשו זאת במהלך השנה הראשונה, והסיבה הכי נפוצה לכך הייתה תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות (22). תוצאות ניסוי הדגימו כי חוסר סבילות התחלתית לתרופה בשל תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות חולף, וכמשיגים סבילות, יותר קל לשמור את ההיענות. נוסף על כך, בזכות אופן הפעולה של פרנדאז, היעילות שלו לא פוחתת עם הזמן.
פרופיל תופעות הלוואי של שני מינונים שונים של פרנדאז, בהשוואה לתרופת אינבו, נקבעו בניסוי רב מרכזי על 164 חולים אמבולטוריים עם סוכרת מסוג 2 (53). באמצעות עליית מינון הדרגתית, כשהטיפול בפרנדאז החל ב-50 מ"ג פעמיים ביממה והתקדם ל-100 מ"ג שלוש פעמים ביממה, נמצא כי הוא אפקטיבי באותה המידה בהורדת ערכי הסוכר לאחר האוכל, כמו Flat-Dosing Regimen, שבו החולים קיבלו 100 מ"ג שלוש פעמים ביממה מההתחלה. שני המינונים הפחיתו משמעותית 2hPG וממוצע ערכי המוגלובין A1c (שניהם p<0.0001 לעומת אינבו). אולם, עליית מינון הדרגתית הייתה קשורה ב-50%~ פחות תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות שהיו הרבה פחות עיקשות מ-Flat-Dosing Regimen במהלך הטיפול. לפיכך, מהלך הדרגתי של "תתחיל נמוך, תלך לאט" מומלץ להפחתת תופעות הלוואי.
אופי הפעולה של פרנדאז מיוחד במינו. הוא אינו תרופה סיסטמית, נמנע ממספר תופעות לוואי נפוצות הקשורות בטיפול אנטי-סוכרתי אחר, וכתוצאה מכך לפרנדאז יש מספר מצומצם של התוויות נגד (55,54). לדוגמה, היפוגליקמיה, שנגרם מעודף אינסולין, הוא גורם מגביל באיזון "קרוב לנורמה" של היפרגליקמיה עם טיפול ב-Prandial Insulin Secretagogues ובאנלוגים של אינסולין לטווח קצר. עקב אופן הפעולה שלו לא מזרז פרנדאז הפרשת אינסולין. ה-UKPDS מצא כי אין הבדל בין פרנדאז לתרופת אינבו באשר לסיכון מגו'רי או מינורי לאפיזודות היפוגליקמיות (17).
פרנדאז נספג בקושי בדם והוא בעל זמינות סיסטמית נמוכה של פחות מ-2% (10,9). בשל כך, הסיכון לכל תגובה טוקסית שהיא נמוך מאוד, ועד זמן כתיבת מאמר זה, לא תוארה אינטראקציה בין פרנדאז לבין חוסמי בטא, סולפוניאוריה, מעכבי ACE או טיפול בוורפרין (56).
פרנדאז קשור במקרים נדירים להפטוטוקסיות (57) ולעלייה ברמת אזנימי כבד (58), אבל אלה לא אושרו במחקרים גדולים. מספר מקרים של הפטיטיס פולמיננטית עם תוצאות קטלניות דווחו (60,59), אבל היחס הסיבתי לטיפול בפרנדאז לא לחלוטין מבוסס.
יש מספר נתונים בנוגע לשימוש בפרנדאז בחולים עם מחלת כליות. לפיכך, המלצות עכשוויות הן שאין לתת פרנדאז לחולים עם מחלת כליות קשה.

מסקנות
לסיכום, פרנדאז היא תרופה יעילה ובטוחה לעיכוב התפתחות סוכרת מסוג 2 ובאיזון היפרגליקמיה בחולי סוכרת עם השפעה גבוהה בעיקר על קפיצת ערכי הסוכר שלאחר הארוחה. יש לפרנדאז השפעות פליוטרופיות על גורמי סיכון קרדיו-וסקולרי וביומרקרים של דלקת מדרגה נמוכה. נתונים ממחקרים באנשים עם IGT ועם סוכרת מסוג 2 מציעים כי לפרנדאז יש פוטנציאל למנוע התקדמות של עובי האינטימה-מדיה ואירועים קרדיו-וסקולריים.



References


1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434–444
2. Wallander M, Bartnik M, Efendic S, et al. Beta cell dysfunction in patients with acute myocardial infarction but without previously known type 2 diabetes: a report from the GAMI study. Diabetologia 2005;48:2229–2235
3. Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodi- lation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999;34:146–154
4. Scognamiglio R, Negut C, De Kreutzenberg SV, et al. Postprandial myocardial perfusion in healthy subjects and in type 2 diabetic patients. Circulation 2005;112:179–184
5. Hanefeld M, Fischer S, Julius U, et al, the DIS Group. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: The Diabetes Intervention Study, 11 years follow-up. Diabetologia 1996;39:1577–1583
6. DECODE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group. Is the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all causes and cardiovascular and noncardiovascular diseases? Diabetes Care 2003;26:688–696
7. Guideline for management of postmeal glucose. International Diabetes Federation 2007 Belgien
8. Salsburg DS. The UGDP study. JAMA 1971;218:1704–1705
9. Puls W, Keup U, Krause HP, et al. Glu- cosidase inhibition. A new approach to the treatment of diabetes, obesity and hyperlipoproteinemia. Naturwissenschaften 1977;64:536–537
10. Schmidt DD, Frommer W, Junge B, et al. Alpha-glucosidase inhibitors. New complex oligosaccharides of microbial origin. Naturwissenschaften 1977;64:535–536
11. Hanefeld M. The role of alpha-glucosidase inhibitors (acarbose). In: Mogensen CE, editor. Pharmacotherapy of diabetes: new development. Berlin, Springer 2007;143–152
12. Esposito K, Guiliano D, et al. Regression of carotid atheroscle- rosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004;110:214–219
13. Joubert PH, Venter HL, Foukaridis GN. The effect of miglitol and acarbose after an oral glucose load: a novel hypoglycaemic mechanism. Br J Clin Pharmacol 1990;30:391–396
14. van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, et al. Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2005;28:154–163
15. Mertes G. Safety and efficacy of acarbose in the treatment of Type
2 Diabetes: data from 5-year surveillance study. Diabetes Res Clin
Pract 2001;2:193–204
16. Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med 1994;121:928–935
17. Holman RR, Cull CA, Turner RC. A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years (U.K. Prospective Diabetes Study 44). Diabetes Care 1999;22:960–964
18. Chiasson JL. Prevention of type 2 diabetes: fact or fiction? Expert Opin Pharmacother 2007;8:3147-3158
19. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al, Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEJM 2002;346:393–403
20. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, et al, Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP). The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006;49:289–297
21. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096–1105
22. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP- NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072–2077
23. Yang WY, Lin L, Qi J. The preventive affect of acarbose and metformin on the IGT population from diabetes mellitus: a 3-year multicentre prospective trial. Chin J Endocrinol Metab 2001;17:131–136
24. Hanefeld M, Karasik A, Koehler C, et al. Metabolic syndrome and its single traits as risk factors of diabetes in people with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. Diabetes Care 2008
25. Yudkin JS. Insulin resistance and the metabolic syndrome—or the pitfalls of epidemiology. Diabetologia 2007;50:1576–1586
26. Meneilly G, Ryan EA, Radziuk J, et al. Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes. Diabetes Care. 2000;23:1162–1167
27. Chiasson JL, Josse RG, Leiter LA, et al. The effect of acarbose on insulin sensitivity in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 1996;19:1190–1193
28. Laube H, Linn T, Heyen P. The effects of acarbose on insulin sensitivity and proinsulin in overweight subjects with impaired glucose tolerance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106:231–233
29. Hanefeld M, Haffner SM, Menschikowski M, et al. Different effects of acarbose and glibenclamide on proinsulin and insulin profiles in people with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2002;55:221–227
30. Qualmann C, Nauck MA, Hoist JJ, et al. Glucagon-like peptide 1 (17–36 amide) secretion in response to luminal sucrose from the upper and lower gut: a study using a- glucosidase inhibition (acarbose). Scand J Gastroenterol 1995;30:892–896
31. Seifarth C, Bergmann J, Holst JJ, et al. Prolonged and enhanced secretion of glucagon-like peptide 1 (7–36 Amide) after oral sucrose due to α-glucosidase inhibition (acarbose) in type 2 diabetic patients. Diabet Med 1998;15:485–491
32. Lindström J, Tuomilehto J, Spengler M. Acarbose treatment does not change the habitual diet of patients with type 2 diabetes mellitus. The Finnish Acarbose Study Group. Diabet Med 2000;17:20–25
33. Leboritz HE. A-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes. Diabetes Rev. 1998;6:132–145
34. Wolever TMS, Chiasson JL, Josse R, et al. Small weight loss on long-term acarbose therapy with no change in dietary pattern or nutrient intake of individuals with non-insulin-dependent diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21:756–763
35. Rosenbaum P, Peres RB, Zanella MT, et al. Improved glyc- emic control by acarbose therapy in hypertensive diabetic patients: effects on blood pressure. Braz J Med Biol Res 2002;35:877–884
36. Rosenthal JH, Mauersberger H. Effects on blood pressure of the alpha-glucosidase inhibitor acarbose compared with the insulin enhancer glibenclamide in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus. Clin Drug Invest 2002;22:695–701
37. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al, STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486–494
38. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004;25:10–16
39. Hanefeld M, Fischer S, Schulze J, et al. Therapeutic potentials of acarbose as first-line drug in NIDDM insufficiently treated with diet alone. Diabetes Care 1991;14:732–737
40. Leonhardt W, Hanefeld M, Fischer S, et al. Efficacy of alpha-glucosidase inhibitors on lipids in NIDDM subjects with moderate hyperlipidaemia. Eur J Clin Invest 1994;24:45–49
41. Inoue I, Shinoda Y, Nakano T, et al. Acarbose ameliorates atherogenecity of low-density lipoprotein in patients with impaired glucose toler- ance. Metabolism 2006;55:946–952
42. Heine RJ, Dekker JM. Beyond postprandial hyperglycaemia: metabolic factors associated with cardiovascular disease. Diabe- tologia 2002;45:461–475
43. Rudofsky G, Reismann P, Schiekofer S, et al. Reduction of postprandial hyperglycemia in patients with type 2 diabetes reduces NF-κB activation in PBMCs. Horm Met Res 2004;36:630–638
44. Tschoepe D. Decreased fibrinogen by treatment with the alpha- glucosidase inhibitor acarbose. Diabetes 2004;53:189
45. Schäfer A, Widder J, Eigenthaler M, et al. Increased platelet activation in young Zucker rats with impaired glucose tolerance is improved by acarbose. Thromb Haemost 2004;92:97–103
46. Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, et al. Post-meal coagulation activation in diabetes mellitus: the effect of acarbose. Diabetologia 1996;39:469–473
47. Wang X, Lu J, Pan C. Comparison of serum C-reactive protein level in different glucose tolerance subjects and the change in serum CRP level in IGT subjects with acarbose. Chin J Endocrinol Metab 2003;19:254–256
48. Koehler C, Schaper F, Bergmann S, et al. Effect of acarbose on subclinical inflammation and immune-response in early type 2 diabetes and risk of atherosclerosis (AI(I)DA) study. Diab Vasc Dis Res 2007;4:152
49. Wascher TC, Schmoelzer I, Wiegratz A, et al. Reduction of postchallenge hyperglycaemia prevents acute endothelial dysfunction in subjects with impaired glucose tolerance. Eur J Clin Invest 2005;35:551–557
50. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, et al. Acarbose slows progression of intima- media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004;35:1073–1078
51. Ludwig M, Kraft K, Rucker W, et al. Diagnosis of very early arteriosclerotic vascular wall changes using duplex sonog- raphy. Klin Wochenschr 1989;67:442–446
52. Zeymer U, Schwarzmaier-D’assie A, Petzinna D, et al. Effect of acarbose treatment on the risk of silent myocardial infarctions in patients with impaired glucose tolerance: results of the randomised STOP-NIDDM trial electrocardiography substudy. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:412–415
53. May C. Efficacy and tolerability of step wise increasing dosage of acarbose in patients with non-insulin-dependent diabetes (NIDDM) treated with sulfonylureas. Diabetes Stoffwechsel1995;4:3–7
54. Laube H. Acarbose: an update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 2002;22:141–156
55. Hollander P. Safety profile of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor. Drugs 1992;44(Supp 3):47–53
56. Laube H. Acarbose: an update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 2002;22:141–156
57. Gentile S, Turco S, Guarino G, et al. Aminotrans-ferase activity and acarbose treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22:1217–1218
58. Hollander P. Safety profile of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor. Drugs 1992;44(Supp 3):47–53
59. Andrade RJ, Lucena MI, Rodriguez-Mendizabal M. Hepatic injury caused by acarbose. Ann Intern Med 1996;124:931
60. Carrascosa M, Pascual F, Aresti S. Acarbose-induced acute severe hepatotoxicity. Lancet 1997;349:698-699

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©