שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > אונקולוגיה - גליון מס' 9 > טיפולים חדשים בלימפומה
דצמבר 2014 December 2014 | גיליון מס' 9 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

טיפולים חדשים בלימפומה


ד"ר אורי גרינבוים, ד"ר איתי לוי

מבוא

בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהיצע הטיפולים האפשריים ללימפומה. הטיפול הכימי שקיים כבר שנים רבות עדיין תופס מקום מרכזי בטיפול בחולים אלו. במקביל, הופיעו בסוף שנות התשעים עבודות ראשונות1 על הוספת טיפול ב-Rituximab - נוגדן כנגד הסמן הממברנלי CD20 - כטיפול ללימפומה של תאי B המבטאים מולקולה זו.

Rituximab סימן את פתיחתו של עידן חדש בתחום הטיפולים ללימפומה. מאז הופעתו פותחו תרופות נוספות, הפועלות באופן ממוקד כנגד גורמים הקשורים לפתוגנזה של הלימפומה, וכן טיפולים שנועדו להשפיע על פעילות מערכת החיסון במלחמה כנגדה. מאמר זה יציג כמה מהגישות החדשות לטיפול במחלה, וכמה תכשירים ושיטות אשר נכנסו לשימוש קליני בשנים האחרונות.

נוכל לחלק את מגוון הטיפולים החדשים ללימפומה לכמה תת-קבוצות. יש תכשירים שנועדו לשפעל את מערכת החיסון, הן על ידי נוגדנים ספציפיים כדוגמת Rituximab שהוצג לעיל, והן באמצעות חומרים המשפיעים בצורה עקיפה יותר על התגובה החיסונית. כיוון נוסף שתרם להתפתחות תכשירים חדשים הוא טיפולים ממוקדים (Targeted Therapy) המכוונים כנגד מסלול מסוים בתוך תאי הגידול, או אנזים ספציפי המשפיע על התפתחותם. טיפולים אלו ניתנים בדרך כלל כטיפול בודד, או במשלב עם תרופות ותיקות יותר.
       

הטיפולים הממוקדים - Targeted Therapies

ככל שהבנתנו את המנגנונים הקשורים בשגשוג והתרבות תאי הלימפומה מתקדמת, כך מתגלות מטרות בתהליך היווצרות המחלה, שיאפשרו התערבות והשפעה עתידיות על תאים אלו. בגלל מורכבות המסלולים השונים, לרוב לא יספיק תכשיר אחד להתערבות יעילה, שכן לתאים מנגנונים עוקפים לחסימה על ידי תכשיר ספציפי. אך בשילוב בין כמה תכשירים אפשר להשיג אפקט סינרגטי וטיפול יעיל יותר. יתרון נוסף של טיפולים ממוקדים אלו הוא מיעוט יחסי של תופעות לוואי בגלל הספציפיות הגבוהה של הטיפול.

במסלול הסיגנל הגורם להתרבות תאי B על ידי שפעול הרצפטור על גביהם נמצא אנזים המכונה Brutons Tyrosine Kinase (BTK). ב-2013 פורסמה עבודה שבדקה את חסימת האנזים על ידי תרופה בשם Ibrutinib.2 נמצא כי תכשיר זה מקדם אפופטוזיס של תאי מחלה, מונע פרוליפרציה שלהם, וככל הנראה גם משפיע על יחסי הגומלין שלהם עם סביבתם (Microenvironment). במחקר הודגמה תגובה (חלקית או מלאה) ב-68% מחולי Mantle Cell Lymphoma (MCL) עם מחלה עמידה או כזו שחזרה לאחר קווי טיפול אחדים. משך התגובה החציוני היה 17.5 חודשים. בעקבות כך כבר ב-2013 אישר ה-FDA את התכשיר כטיפול ל-MCL עמידה לטיפול או בחזרה של המחלה לאחר כמה קווי טיפול. בהמשך אושר תכשיר זה גם כקו מתקדם לטיפול ב-Chronic lymphocytic leukemia (CLL).

גורם תוך-תאי נוסף שמהווה מטרה להתערבות הוא הפרוטאזום. תפקידו של הפרוטאזום בתא הוא לפרק חלבונים שסומנו לכך. בין השאר, הפרוטאזום מפרק בתאי גידול חלבונים שתפקידם לעודד מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס) ובכך מאפשר את הישרדותם. בסוף שנות התשעים פותח מעכב הפרוטאזום הראשון בורטזומיב (Bortezomib). במחקר מ-20033 נמצא כי אצל חולי מיאלומה נפוצה, שמחלתם התקדמה לאחר קווי טיפול רבים, נצפתה תגובה בקרב כ-35% מהחולים. משך התגובה החציוני היה כשנה. יש לציין כי לחולים אלו פרוגנוזה עגומה עקב השלב המתקדם של מחלתם, והעמידות למספר רב של טיפולים. תכשירים אחרים מקבוצה זו נמצאים בפיתוח, ובאחרונה ה-FDA אישר תכשיר נוסף בשם Carfilzomib כקו נוסף לטיפול בחולי מיאלומה.4

בשנים האחרונות התפרסמו מחקרים שבדקו את יעילות תכשירים אלו לטיפול גם בלימפומה. במחקר שפורסם לאחרונה5 ובדק משלב של בורטזומיב עם ריטוקסימב אצל חולים עם לימפומות אינדולנטיות ומסת גידול גבוהה יחסית, נמצא כי במשלב זה, אשר אינו כולל תכשירים כימותרפיים ציטוטוקסיים, היו אחוזי תגובה כלליים (OverallResponse Rate - ORR) של 70%, עם תגובה מלאה (Complete response - CR) של 40%. לאחר 4 שנים אחוז החולים ללא התקדמות של המחלה (progression Free Survival - PFS) היו 44%. מחקר נוסף6 בדק שילוב של בורטזומיב עם כימותרפיה וריטוקסימב אצל חולי MANTLE CELL Lymphoma. במחקר זה אחוזי התגובה הכלליים (ORR) היו 95%, ואחוזי התגובה המלאה (CR) - 68%. גם לאורך זמן שמרו החולים על PFS גבוה של 72%, והישרדות כללית (OS) של 88%.

מסלול תוך-תאי נוסף המשפיע על הישרדות תאי סרטן מערב אנזים בשם Phosphoinositide 3-kinase (PI3K). מסלול זה מעודד את גדילת התאים, שפעולם, ושעתוק DNA כחלק מיצירת חלבונים בתא. תכשיר בשם Idelalisib חוסם את האנזים PI3K ובכך מונע את שגשוג התאים. במחקר שפורסם השנה7 נמצא כי לחולים עם לימפומות אינדולנטיות (כגון Marginal Zone Lymphoma, follicular lymphoma, small lymphocytic lymphoma וכדומה) יותר מ-50% מהחולים שהיו לאחר כמה קווי טיפול, השיגו תגובה לתכשיר זה. משך התגובה החציוני היה גבוה משנה.

קבוצת תכשירים זו, הצפויה לגדול בשל תכשירים רבים נוספים הנמצאים כעת בשלבי מחקר שונים, מהווה פריצת דרך בטיפול בחולים עם לימפומות, שכן היא ממקדת את הטיפול בגורם מסוים בתהליך שגשוג התא הסרטני, ובכך מגבירה את יעילות הטיפול (לעתים בשילוב תכשירים אחרים), תוך שמירה על פרופיל תופעות לוואי נסבל.
          

טיפולים המשפיעים על מערכת החיסון

נוגדנים מונוקלונליים

כאמור לעיל, בשנות התשעים התווסף לטיפול הכימי בלימפומות של תאי B נוגדן מונוקלונלי ראשון בשם Rituximab. נוגדן זה מכוון כנגד CD20, חלבון הנמצא על תאי לימפוציטים מסוג B, ונוטל חלק באינטראקציה שלהם עם תאי T. מחקר שפורסם ב-New England Journal of Medicine ב-20028 מצא כי אצל חולים עם לימפומה אגרסיבית היה שיפור משמעותי בתגובה לטיפול, וכן בשרידות הכללית, וכי הבדלים אלו היו מובהקים סטטיסטית. בהמשך נבדקה האפשרות לטיפול אחזקה במשך שנתיים אצל חולים עם לימפומה אינדולנטית (Follicular Lymphoma).9 במהלך הטיפול, שנמשך שנתיים לאחר הטיפול הכימי המקובל, ניתנו מנות אחזקה של ריטוקסימב, ונצפתה הארכה של כ-20% במשך הזמן עד להתקדמות המחלה (Proggression Free Survival) בקבוצה שקיבלה את הטיפול.

לאור מחקרים אלו הפך הטיפול בנוגדנים מונוקלונליים בשילוב עם הטיפול הכימי, לטיפול הסטנדרטי בטיפול בלימפומות של תאי B.

Obinutuzumab (GA101) הוא נוגדן הומני כנגד CD20, אשר גורם למוות של תאי הגידול במנגנונים שונים מאלו של הריטוקסימב. באחרונה הוכח כי Obinutuzumab (GA101) יעיל יותר בחולי CLL כטיפול משולב עם כימותרפיה, בהשוואה לריטוקסימב.10 במקביל פורסמו מחקרים ראשוניים בחולי לימפומות אגרסיביות,11 ולימפומות אינדולנטיות12 שהראו תגובות יפות לטיפול, וסוכם כי יש מקום למחקרים גדולים יותר על מנת לבדוק את השפעת הנוגדן על מחלות אלו.

נוגדנים מונוקלונליים יכולים לשמש כנשאים (VECTORS) של חומרים אחרים, ועל ידי היצמדות ספציפית לאתר המטרה יכולים להביא את החומרים ישירות לתאי הגידול וכך להשפיע עליהם ולהביא למותם. דוגמה לטיפול מסוג זה הוא ה-Ibritumomab tiuxetan. בדומה לנוגדנים שתוארו לעיל גם נוגדן זה מכוון כנגד CD20. לנוגדן חובר אטום של איזוטופ רדיואקטיבי (Yttrium-90) וכאשר הנוגדן מגיע אל תא המטרה, מלבד הרג התא על ידי שפעול מערכת החיסון, פולט האיזוטופ הרדיואקטיבי קרינה אשר גורמת נזק לתא הממאיר ולסביבתו ובכך גורמת למותו. במחקר שבדק את הטיפול בנוגדן זה בחולי לימפומה פוליקולרית כטיפול משלים (Consolidation) לטיפול קו ראשון סטנדרטי,13 נמצא כי בהשוואה לקבוצת ביקורת הוארך פי שלושה משך הזמן עד להתקדמות המחלה. במחקר נוסף אשר בדק במחלה זו את התגובה לטיפול זה כאשר ניתן כקו ראשון ללא תכשירים נוספים נמצא שיעור תגובה כוללת של יותר מ-90%.14

מרבית הנוגדנים המונוקלונלניים הנמצאים בשימוש כיום הם נוגדנים כנגד CD20 - הפעילים כנגד לימפוציטים מסוג B. במקביל נבדק נוגדן מונוקלונלי כנגד CD 30, סמן המצוי בעיקר על תאי T ובפרט על תאי לימפומה של תאי T (כגון anaplastic large-cell lymphoma) וכן על תאי מחלת הודג'קין. בדומה ל-Ibritumomab שהוזכר לעיל, נוגדן זה, המכונה Brentuximab vedotin, נצמד לתאי המטרה, וכאשר הוא נכנס לתאים משתחרר ממנו חומר אנטי-מיטוטי Monomethyl auristatin E הגורם לעצירת חלוקת התא ולמותו. כך מהווה הנוגדן נשא לתרופה זו, ומוליך אותה לתוך תאי הגידול. במחקר שבדק את התגובה לטיפול בנוגדן זה אצל חולים עם לימפומה של תאיT מסוג ,anaplastic large-cell lymphoma51 שמחלתם חזרה לאחר קו ראשון של טיפול, נמצא כי כקו שני היו אחוזי תגובה גבוהים מאוד. יותר מ-50% מהחולים הראו תגובה מלאה לטיפול. גם בחולי הודג'קין16 שמחלתם חזרה לאחר השתלה אוטולוגית, היו תגובות משמעותיות לטיפול. כשליש מהחולים הראו תגובה מלאה (CompleteResponse).

Chimeric Antigen Receptor ("CAR") T Cells

זה זמן רב ידוע כי מערכת החיסון יודעת לזהות גידולים סרטניים, ולעתים קרובות נלחמת בהם בהצלחה. כאשר קיים חוסר חיסוני, יש עלייה בשיעור הגידולים הממאירים. עם זאת הגידולים מצליחים לעתים להערים על מנגנוני החיסון, וכך להמשיך ולגדול ולהפוך למחלה פעילה.

תאי הלימפוציטים מסוג T נוטלים חלק חשוב במלחמה זו. הם יודעים לזהות תאים ממאירים, להתרבות כדי ליצור תגובה אפקטיבית, ולבסוף להשמיד את התא הסרטני, בעצמם או באמצעות גורמים אחרים במערכת החיסון. בשנים האחרונות התקדם מאוד המחקר המכוון לרתום יכולות אלו של תאי T, להעצים אותם ולהפכם ליעילים יותר על מנת להביא לריפוי המחלה או לשליטה בה. לפעמים אפשר להשתיל תאים אלו מתורם זר (לדוגמה, לאחר שהושתלו בחולה תאי גזע של מוח עצם מאותו תורם) ותאים אלו יוכלו לתקוף מחלות ממאירות.

כתב העת Science בחר ב-2013 את האימונותרפיה של הסרטן כפריצת הדרך המדעית של השנה.17 נמצאו נוגדנים המונעים את תמותת תאי ה-T או עוצרים אותה ובכך מגבירים את פעילותם כנגד גידולים. אלה תוצאות ראשוניות המראות פעילות נגד מלנומה גרורתית, סרטן ריאה וכליות במקרים של מחלה מתקדמת שבהם עד כה לא היה טיפול יעיל.

נוסף לנוגדנים אלו פותחה טכנולוגיה המאפשרת להנדס את הרצפטור של תאי ה-T כך שיהיו מכוונים למטרה מסוימת, ויעילים בהרבה בהשמדתה. תאי ה-T נאספים מדמו של החולה ומגודלים במעבדה. בהמשך מוכנס לתאים (על ידי וקטור ויראלי) מקטע של חומר גנטי המקודד לרצפטור מלאכותי, כימרי, הדומה לרצפטור הרגיל על תאי T. החלק החיצוני של הרצפטור, שלרוב מזהה תאים אחרים מוחלף לחלק של נוגדן, הספציפי למטרה על תאי גידול. כך חלקו החיצוני של תא ה-T מזהה את התא הסרטני, ואילו חלקו הפנימי גורם לפעילות החיסונית כנגד אותם תאים. בלימפומות נבחרה מולקולת CD19, שבדומה ל-CD20 נמצאת רק על תאי B. לחלק התוך-תאי של הרצפטור נוספו רכיבים שונים שעוזרים לתא להרוג את התא שאליו הוא נצמד, וכן להתרבות בתוך הגוף. בגרסה האחרונה של התאים (הדור השלישי) התווסף מנגנון הגורם להישרדות התאים לאורך זמן, ובכך לזיכרון חיסוני מתמשך כנגד הגידול.

ב-2011 התפרסם ב-New England Journal of Medicine תיאור מקרה18 של חולה במחלת Chronic Lymphoid Leukemia (CLL) מתקדמת, אשר קיבל טיפול בתאי T מהונדסים עם רצפטור כימרי. החולה, לאחר קווי טיפול אחדים, קיבל מינון קטן יחסית של התאים, אשר התרבו בגופו עד פי אלף מהמינון המקורי. החולה נכנס להפוגה מלאה אשר נמשכה 10 חודשים ויותר עד לפרסום המאמר.

בכנס האיגוד ההמטולוגי האמריקאי האחרון, שנערך בניו אורלינס בסוף 2013, פרסמו כמה קבוצות תוצאות מבטיחות מאוד של שיטת טיפול זו בקבוצות קטנות של חולים, בהם חולי לימפומה. לדוגמה, פורסמו תוצאות טיפול ב-14 חולים עם מחלות כגוןCLL ולימפומות מסוגים שונים (כגון DIffuse Large B Cell Lymphoma ,MarginalZone Lymphoma, וכןMediastinal B Cell lymphoma).19 זהו הדיווח הראשון על טיפול זה בחולי הלימפומות הנ"ל (ב-CLL כבר היו כמה דיווחים בשנים האחרונות). כל החולים היו עמידים לכמה קווי טיפול כימי, ועל פי הסטנדרט הטיפולי המקובל הפרוגנוזה במקרים אלו קשה ביותר. מתוך 14 חולים אלו 5 השיגו תגובה מלאה לטיפול, ו-6 נוספים השיגו תגובה חלקית. התגובות במרבית המקרים היו ממושכות, חלקן יותר משנה ונמשכו גם בזמן הדיווח.

מחקר נוסף בדק אפשרות להשתלת תאי T עם רצפטור כימרי כנגד CD19 אצל חולים אשר עברו כבר השתלת מוח עצם מתורם זר, אך מחלתם התקדמה לאחר ההשתלה, וכן לאחר טיפול בתאי T רגילים מהתורם.20 מהתורמים נלקחו תאי T נוספים, אשר בהם הושתל הרצפטור הכימרי. תאים אלו הושתלו אצל החולים. אצל 3 מתוך 10 החולים במחקר, שלהם לא היה ניתן להציע כל טיפול נוסף נצפתה תגובה, שניים מהם עם CLL ואחד עם Mantle Cell Lymphoma.

אפשר לראות כי מחקרים אלו מציגים נתונים ראשוניים בלבד, על קבוצות קטנות מאוד של חולים. זאת, עקב קשיים טכניים בהפקת התאים המהונדסים, ותהליך אשר עדיין דורש משאבים רבים לכל חולה וחולה המקבל את הטיפול. עם זאת יש ניסיונות לפתח מערכות אשר ינגישו את השיטה למספר רב יותר של חולים, על ידי אוטומציה של התהליך במעבדה וייצור התאים בצורה מסחרית. מכשול נוסף הוא תופעות לוואי, לעתים חמורות, בעיקר תמס של הגידול (Tumor Lysis), וכן תגובה אינפלמטורית סיסטמית קשה. החוקרים מדווחים כי עם הניסיון הנצבר יהיה אפשר להתגבר על תופעות לוואי אלו.

למרות המכשולים שהוצגו לעיל נראה כי התגובות המרשימות בקרב חולים אשר לא ניתן היה להציע להם כל טיפול בשלב כה מתקדם של מחלתם, מראות על כיוון טיפולי זה כבעל פוטנציאל ניכר להצלחה בעתיד.
       

סיכום

יש כיום טיפולים מתקדמים רבים ללימפומה, בנוסף או במקום הטיפול המסורתי בכימותרפיה. טיפולים אלו כוללים חומרים המכוונים לתהליכים תוך-תאיים הספציפיים לגידול, ויכולים לבלום את גדילתו. כיוון מבטיח נוסף הם הטיפולים האימוניים הכוללים נוגדנים כנגד מטרות ספציפיות על תאי הגידול, וכן תאים מהונדסים המכוונים למטרות אלו, והיוצרים תגובה חיסונית מתמשכת כנגד הגידול. סביר להניח כי בשנים הקרובות ישתנה וישתפר הטיפול בלימפומה בקצב מהיר עם כניסת תכשירים וטכנולוגיות אלו לסל הטיפולים המקובל למחלה.
       
       

References

1. Maloney, D. G., Grillo-López A. J., White C. A., et al, IDEC-C2B8 (Rituximab) Anti-CD20 Monoclonal Antibody Therapy in Patients With Relapsed Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphom, 1997, Blood, v. 90, p. 2188-2195..

2. Wang, M. L., Rule, S., Martin P, et al, Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: N Engl J Med 2013, v. 369, p. 507-16.

3. Richardson, P. G., Barlogie B., Berenson J., et al, A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma: N Engl J Med, 2003, v. 348, p. 2609-2617.

4. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm312920.htm accessed on 11.4.14.

5. Evens A.M., Smith M.R., Lossos I.S.et al, Frontline bortezomib and rituximab for the treatment of newly diagnosed high tumour burden indolent non-hodgkin lymphoma: a multicentre phase II study, Br J Haematol. 2014 Apr 25. [Epub ahead of print]

6. Chang, J. E., Mitchell H.L. , Smith, R., et al, Phase 2 study of VcR-CVAD with maintenance rituximab for untreated mantle cell lymphoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E1405), Blood, 2014, p. 1665-1673.

7. Gopal, A. K., Kahl B. S., de Vos, S., et al, PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma: N Engl J Med, 2014, v. 370, p. 1008-1018.

8. Coiffier, B., Lepage, E. Brière j., et al, CHOP Chemotherapy plus Rituximab Compared with CHOP Alone in Elderly Patients with Diffuse Large-B-Cell Lymphoma: N Engl J Med, 2002, v. 346, p. 235-242.

9. Salles, G., Seymour J. F., Offner F., et al, Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial: Lancet, 2011, v. 377, p. 42-51.

10. Goede, V., Fischer K., Busch R., et al, Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions: N Engl J Med, 2014, v. 370, p. 1101-10.

11. Morschhauser, F. A., Cartron G., Thieblemont C., et al, Obinutuzumab (GA101) monotherapy in relapsed/refractory diffuse large b-cell lymphoma or mantle-cell lymphoma: results from the phase II GAUGUIN study: J Clin Oncol, 2013, v. 31, p. 2912-9.

12. Radford, J., Davies A., Cartron G., et al, Obinutuzumab (GA101) plus CHOP or FC in relapsed/refractory follicular lymphoma: results of the GAUDI study (BO21000): Blood, 2013, v. 122, p. 1137-43.

13. Morschhauser, F., Radford J., Van Hoof A., et al, Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma: J Clin Oncol, 2008, v. 26, p. 5156-64.

14. Ibatici, A., Pica G. M., Nati S., et al, Safety and efficacy of (90) yttrium-ibritumomab-tiuxetan for untreated follicular lymphoma patients. An Italian cooperative study: Br J Haematol, 2014, v. 164, p. 710-6.

15. Pro, B., Advani R., Brice P., et al, Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study: J Clin Oncol, 2012, v. 30, p. 2190-6.

16. Younes, A., Gopal A. K., Smith S. E., et al, Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: J Clin Oncol, 2012, v. 30, p. 2183-9.

17. Couzin-Frankel, J., Cancer Immunotherapy: Science, 2013, v. 342, p. 1432-1433.

18. Porter, D. L., Levine B. L., Kalos M., et al, Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia: N Engl J Med, 2011, v. 365, p. 725-33.

19. Kochenderfer J.N., Dudley M.E., Kassim S.H., et al, Effective Treatment Of Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma With Autologous T Cells Genetically-Engineered To Express An Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor: Blood, 2013, 122:168 (Oral Abstract).

20. Kochenderfer, J. N., Dudley M. E., Carpenter R. O., et al, Donor-derived CD19-targeted T cells cause regression of malignancy persisting after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation:Blood, 2013, v. 122, p. 4129-4139.

 

 

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©